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壹生身份認證協(xié)議書
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膽道惡性腫瘤起病隱匿,，多數(shù)患者確診時已處于晚期,。近年來，免疫檢查點抑制劑等精準(zhǔn)治療藥物在晚期膽道惡性腫瘤的治療中取得較大進展,，極大豐富了臨床治療選擇,。阿得貝利單抗作為由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1抑制劑，具有獨特的藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢,，在腫瘤治療中具有高效低毒的特點,。近期，阿得貝利單抗聯(lián)合化療或靶向治療在晚期肝膽腫瘤患者中的治療價值在真實世界得到探索,。
本期將為大家分享由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院龔遠鋒副主任醫(yī)師帶來的一例肝內(nèi)膽管癌的病例分享,，并特邀廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院唐云強教授圍繞該病例進行精彩點評，希望通過分享和討論能夠啟發(fā)臨床醫(yī)生思考,。
病例分享醫(yī)生：
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
龔遠鋒 副主任醫(yī)師
病例點評專家：
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
唐云強 教授
龔遠鋒 副主任醫(yī)師
副主任醫(yī)師,，醫(yī)學(xué)博士
兼任廣東省肝臟病學(xué)會微創(chuàng)治療專委會委員
廣東省醫(yī)學(xué)會數(shù)字醫(yī)學(xué)分會青年委員會委員
廣東省抗癌協(xié)會肝癌專委會青年委員會委員
參與國家級課題3項，主持省,、市級課題3項,，以第一作者在國外SCI收錄雜志發(fā)表論文8篇，擅長肝膽胰腫瘤以外科為主的綜合治療
基本情況
病例資料
患者女性,，50歲,。
首診時間：2023年2月18日。
主訴：右上腹痛6月余,。
現(xiàn)病史：患者于2023年2月無明顯誘因感右上腹隱痛,，伴右肩部放射痛,，無寒戰(zhàn)、高熱,，無惡心,、嘔吐，無黃染,，無胸悶,、氣促等，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,，查CA19-9 327 U/ml,。CT示：肝右葉巨大不規(guī)則腫塊，大小約110*72mm,，邊緣模糊,，增強掃描見邊緣強化，明顯下腔靜脈受壓,，考慮肝膽管細胞癌,，可疑門脈癌栓，并肝內(nèi)多發(fā)子灶,，肝門區(qū),、腹膜后、腹盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。腹膜,、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。脾大,。為求進一步診治入院,。
既往史：無肝炎病史。無膽石癥病史,。無高血壓,、糖尿病史，否認結(jié)核,、傳染病史,，否認外傷史，否認輸血史,，否認食物,、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳,。
個人史,、家族史、月經(jīng)史、婚育史：無特殊,。
輔助檢查
入院檢查
實驗室檢查：白細胞,、降鈣素原高，CA19-9升高,，梗阻性黃疸,，低白蛋白水平。
CT（2023-02-21）：肝臟多發(fā)結(jié)節(jié),、腫塊,，輕度環(huán)形強成，考慮原發(fā)性肝癌（膽管細胞癌,？）,，伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，可疑累及門靜脈,，全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,，累及臍部,，右下胸膜轉(zhuǎn)移可能。食管胃底靜脈曲張,、脾大,。
圖. CT
PET-CT（2023-02-21）：
圖. PET-CT
胃鏡（2023-02-28）：食管下段靜脈曲張（輕度）、胃竇潰瘍,，不排除出血可能,。
超聲引導(dǎo)下肝組織穿刺活檢（2023-02-21）：（肝穿刺）送檢肝組織可見異型腺體浸潤，結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果,，符合腺癌,，首先考慮肝內(nèi)膽管癌。免疫組化：ARG-1（-）,、Hepatocyte（-）,、Glypican-3（-）、CD34（血管+）,、CK（+）,、CK19（+）、CK18（+）,、Ki-67（約20%）,。
FGFR2檢測（2023-02-21）：本次FISH結(jié)果示FGFR2基因斷裂狀態(tài)陰性。
圖. FGFR2檢測
診斷
1. 原發(fā)性肝癌（膽管細胞型）,，門脈分支癌栓,？（PS 1分、Child-Pugh B9級，pT4N2M1 Ⅳ期）
2. 腹膜轉(zhuǎn)移
3. 肝門區(qū),、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
4. 梗阻性黃疸
治療經(jīng)過1
1. 化療+靶向治療+免疫治療：2023-03-02（第1程）、2023-03-27（第2程）,、2023-05-24（第3程）,、2023-07-02（第4程）給予患者阿得貝利單抗1200mg +奧沙利鉑100mg+替吉奧80mg+侖伐替尼8mg治療。因血小板下降（Ⅳ度骨髓抑制）,，2023-09-02（第5程）,、2023-09-25（第6程）、2023-11-02（第7程）（因血小板下降中斷）,、2023-12-23（第8程）,、2024-01-16 （第9程）予阿得貝利單抗1200mg +替吉奧80mg+侖伐替尼8mg治療。2024-02-27（第10程）,、2024-04-09（第11程）,，因奧沙利鉑（過敏？輸液反應(yīng),？）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.4mg d1/d8+順鉑30mg d1/d8+侖伐替尼8mg治療,。2024-05-17（第12程）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.4mg d1+順鉑30mg d1+侖伐替尼8mg治療。在給予12周期阿得貝利單抗聯(lián)合治療后,，因血小板下降,，中斷后續(xù)化療，后續(xù)予阿得貝利單抗1200mg+侖伐替尼8mg維持治療,。
2.肝動脈灌注化療：2023-04-26行c-TACE（此時TBil 45.9umol/L）,，留置肝動脈導(dǎo)管，術(shù)后返回病房予奧沙利鉑100mg+亞葉酸鈉0.6g+氟尿嘧啶（0.5g+2g）（23小時）方案持續(xù)肝動脈灌注化療（第1程）,。
圖. 肝動脈灌注化療
2023-08-03行c-TACE,，留置肝動脈導(dǎo)管,，術(shù)后返回病房予奧沙利鉑100mg+雷替曲塞3mg方案持續(xù)肝動脈灌注化療（第2程）。
圖. 肝動脈灌注化療
療效評價1
療效評估為部分緩解（PR）,，后因化療不耐受進展。
實驗室檢查：
CT（2023-04-24）：系統(tǒng)治療第2程后：癌灶較前縮小,，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，可疑累及門靜脈，較前縮??；多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，較前縮小,、減少；腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,；腹腔少量積液,。
圖. CT
實驗室檢查：
CT（2023-08-02）：系統(tǒng)治療第4程后。
圖. CT
實驗室檢查：
MRI（2024-04-24）：1. 肝膽管細胞癌綜合治療后復(fù)查,，肝內(nèi)原發(fā)癌灶較前稍縮?。桓蝺?nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，較前縮小,。門脈左前支癌栓形成可能，同前相仿,。膽囊受侵可能,。肝內(nèi)膽管擴張較前變化不大。2. 脊柱右旁,、右側(cè)橫膈上,、肝門區(qū)、腹膜后區(qū)及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，部分較前稍增大,。腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,，大致同前；腹腔少量積液,，較前變化不大,。3. 肝硬化、脾大,、門脈高壓并食管-胃底靜脈,、脾靜脈迂曲擴張。
圖. CT
MRI（2024-09-20）：1. 肝膽管細胞癌綜合治療后復(fù)查,，肝內(nèi)原發(fā)癌灶較前增大,；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前增多增大,。門脈左前支癌栓形成可能,，同前相仿。膽囊受侵可能,。肝內(nèi)膽管擴張,，左葉較前明顯。2. 脊柱右旁,、右側(cè)橫膈上,、肝門區(qū)、腹膜后區(qū)及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，較前增多增大,。腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，較前進展,；腹腔少量積液,，較前變化不大。3. 肝硬化,、脾大,、門脈高壓并食管-胃底靜脈、脾靜脈迂曲擴張,。
治療經(jīng)過2
1. 手術(shù)治療：因患者多次出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,，血小板減少，需搶救性輸血小板治療,，以及考慮長期使用rhTPO和TPO-RAs藥物的經(jīng)濟成本問題,，決定給予患者脾切除+腫瘤切除。2024-09-23患者全麻下行全脾切除術(shù)+膈肌病損切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+小腸系膜病損切除術(shù)+胃空腸吻合術(shù),。術(shù)中所見：肝臟原發(fā)灶與肝門區(qū)淋巴結(jié),、胃竇十二指腸球部融合成團，無法切除,。
2. 術(shù)后輔助治療：化療+靶向治療+免疫治療：2024-10-13（術(shù)后第1程）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.2mg d1/d8 +順鉑30mg d1/d8+侖伐替尼8mg治療,。
療效評價2
術(shù)后病理（2024-09-27）：1.（大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移瘤）符合轉(zhuǎn)移性腺癌,，結(jié)合免疫組化結(jié)果及影像學(xué)檢查考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌。2.（膈肌轉(zhuǎn)移瘤）考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌,。3.（橫結(jié)腸系膜組織）考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌,。4.（全脾）送檢脾臟組織，未見癌累及,；自檢血管斷端未見癌,。免疫組化：ARG-1（-）、Hepatocyte（-）,、Glypican-3（-）,、CK7（部分弱+）,、CK19（部分弱+）、CK18（+）,、Ki-67（約40%+）,。
圖. 病理
NGS檢測（2024-09-09）：
圖. 檢測結(jié)果
實驗室檢查：
后續(xù)治療計劃：非化療耐藥，擬維持目前治療方案,。肝臟原發(fā)灶+肝門區(qū)淋巴結(jié)可給予放療,。如腫瘤較前進展，可選擇白蛋白紫杉醇,、伊立替康脂質(zhì)體,、IDH1抑制劑等作為三線治療方案。
病例小結(jié)
本例患者是一位50歲女性患者,，診斷為肝內(nèi)膽管癌pT4N2M1 Ⅳ期，疑似伴有門脈分支癌栓,，同時并發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移,、肝門區(qū)/腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一線治療給予患者阿得貝利單抗聯(lián)合化療,、抗血管生成治療12周期后,，繼續(xù)阿得貝利單抗聯(lián)合抗血管生成治療維持治療。期間給予2周期肝動脈灌注化療,。一線治療的PFS達18個月,。考慮患者存在血小板減少等原因,，二線治療給予患者脾切除+腫瘤切除治療,。腫瘤僅切除膈肌病損+大網(wǎng)膜+小腸系膜病損，未能切除原發(fā)灶,。術(shù)后給予患者阿得貝利單抗聯(lián)合化療,、抗血管生成治療,，患者耐受性良好。目前患者仍維持該方案治療,，生存期突破21個月,。
病例點評
唐云強 教授
主任醫(yī)師,，教授,，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤外科主任
廣東省肝病學(xué)會微創(chuàng)診治分會主任委員
廣東省醫(yī)學(xué)會肝癌分會副主委
廣州市醫(yī)學(xué)會肝膽外科分會副主委
中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字醫(yī)學(xué)分會委員
中國醫(yī)師協(xié)會肝癌分會委員
中國研究型醫(yī)院學(xué)會數(shù)字醫(yī)學(xué)臨床分會常委
廣東省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)常委
廣東省醫(yī)師協(xié)會外科分會及胰腺外科分會常委
廣東省醫(yī)學(xué)會肝膽胰外科專業(yè)委員等
《Hepatology》中文版第二屆編委
《嶺南現(xiàn)代臨床外科》第六屆編委
嶺南名醫(yī)
2021年《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識》編委
2014年廣州市科技進步獎一等獎,，2018年廣東省科技進步獎一等獎
療效有限,，亟需新藥
肝內(nèi)膽管癌是一種高度異質(zhì)性、侵襲性強且預(yù)后差的惡性腫瘤,，是僅次于肝細胞癌的第二大原發(fā)性肝癌,。膽管癌的發(fā)病率和死亡率在過去30年逐步上升。大多數(shù)患者的癥狀不具特異性,，導(dǎo)致延遲診斷,。手術(shù)切除是潛在的治愈性治療選擇。在臨床診療過程中,，只有少數(shù)患者能夠及時接受手術(shù)治療,，多數(shù)患者就診時已出現(xiàn)局部浸潤或遠處轉(zhuǎn)移。過去10余年來,，針對肝內(nèi)多發(fā)膽管癌,、已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)或腹膜轉(zhuǎn)移等難以進行手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管癌患者,，治療手段有限,，化療是唯一標(biāo)準(zhǔn)方案。肝內(nèi)膽管癌患者化療多采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案,，但其客觀緩解率僅為20%,，中位總生存期為6～8個月,，5年生存率低于10%。因此,，臨床需要開發(fā)針對晚期肝內(nèi)膽管癌患者的綜合治療策略,。尤其對于那些體能狀態(tài)欠佳、無法耐受化療的患者而言,，免疫和靶向治療為其帶來了新的治療機會和希望,。
免疫聯(lián)合，邁向新生
近年來,，隨著精準(zhǔn)治療理念的發(fā)展和各種治療手段的進步,，膽管癌的免疫治療取得了突破性進展，Ⅲ期KEYNOTE-966,、TOPAZ-1等研究證實免疫聯(lián)合化療方案治療晚期膽道惡性腫瘤的療效顯著優(yōu)于單純化療,，基于此，多種免疫聯(lián)合化療方案已成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。
該病例中患者初診為Ⅳ期腹膜多發(fā)種植轉(zhuǎn)移,、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的巨塊型膽管細胞性肝癌合并門靜脈系統(tǒng)左、右支癌栓形成,，腫瘤負荷大,，肝功能差，Child-Pugh B9級,，ICG R15 29.3%,，嚴(yán)重低白蛋白血癥?；颊邿o法接受手術(shù)治療,，結(jié)合CSCO指南推薦及免疫治療藥物的可及性，最終為患者選擇了阿得貝利單抗聯(lián)合化療和靶向治療的方案,，并在治療期間兩次給予局部TACE-HAIC,。結(jié)果顯示，患者對該系統(tǒng)治療反應(yīng)極佳,，治療效果達PR,。患者在治療過程中曾發(fā)生Ⅰ級高血壓病,、2級皮膚過敏,、多次Ⅳ度骨髓抑制導(dǎo)致的血小板減少（需搶救性輸血小板治療），在調(diào)整化療方案并實施脾切除和部分腫瘤切除術(shù)后,，情況好轉(zhuǎn),。患者從阿得貝利單抗聯(lián)合治療方案中持續(xù)獲益,，且已生存21個月,，提示該方案的治療效果良好,。
結(jié)構(gòu)獨特，潛力無限
阿得貝利單抗是一種我國自主研發(fā)的PD-L1抑制劑,，將與FcγR結(jié)合能力較弱的IgG4作為抗體類型,，且IgG4抗體經(jīng)過Fc段AA突變改造，無補體依賴的細胞毒性作用（CDC）,、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）,、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）等效應(yīng)，抗體功能更加純凈和穩(wěn)定,，療效更強的同時安全性也更優(yōu),。獨特的結(jié)合表位，使阿得貝利單抗結(jié)合角度更居中,；解離常數(shù)Kd值更低,，則使其親和力更強。新的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化,，使得阿得貝利單抗不僅具有良好的抗腫瘤效果,，同時也具有出色的耐受性和安全性。
阿得貝利單抗高效低毒的治療特點,，為其與化療,、靶向治療、局部TACE-HAIC等多種治療策略的聯(lián)合提供了前提,，也為該病例中患者能持續(xù)從阿得貝利單抗聯(lián)合治療中獲益準(zhǔn)備了充分的條件,。從該真實世界病例，我們可以得出,，免疫治療聯(lián)合全身化療,，適當(dāng)聯(lián)合TACE/HAIC，可以作為中晚期膽管細胞性肝癌患者一線治療選擇,。阿得貝利單抗作為我國自主原研的PD-L1抑制劑,，具有更高的藥物可及性和性價比，是更適合中國患者的治療選擇,。
（本文由唐云強教授,、龔遠鋒副主任醫(yī)師審校）
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