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近年研究報(bào)道,，維生素D 減少與多種自身免疫性疾病相關(guān)^［1-2］。Graves 甲亢是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病,，約占臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的70% ～ 90%,，TＲAb 是其致病性抗體。相較于其他自身免疫性疾病,，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于維生素D 水平與新發(fā)Graves 甲亢之間的關(guān)聯(lián)研究鮮有報(bào)道,，尤其是大樣本量的研究更少。因此本文納入新發(fā)Graves 甲亢患者665 例,，檢測(cè)血清25(OH) D 水平,，旨在初步探討其與患者自身抗體( TＲAb、TPOAb,、TGAb) ,、甲功水平( FT3、FT4,、TSH) 及甲狀腺質(zhì)量之間的關(guān)系,。

01

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象

收集2016年5月至10月于核醫(yī)學(xué)科就診的新發(fā)Graves 甲亢患者665 例,。Graves 甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)^［3］: 參照^[3]Ⅰ治療格雷夫斯甲亢指南(2013版) ，排除標(biāo)準(zhǔn): ①其他自身免疫性疾病,、內(nèi)分泌疾病,、嚴(yán)重全身性疾病者( 包括肝腎疾病、全身性皮膚病等) ; ②女性絕經(jīng)者; ③半年內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素,、維生素D制劑,、鈣劑和免疫抑制劑等治療藥物者。

2 研究方法

FT3,、FT4,、TSH 和PTH 測(cè)定: 西門子公司ADVIA centaur XP immunoassay system、Immulite1000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分析及其專用試劑盒,。鈣,、磷測(cè)定: 用全自動(dòng)生化儀分析。TＲAb,、TPOAb,、TGAb、CT 和25(OH) D 測(cè)定: 羅氏公司COBAS-E601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分析及其專用藥盒,。SPECT 法確定甲狀腺質(zhì)量,。維生素D 水平的評(píng)估: 采用美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)維生素D 缺乏臨床實(shí)踐指南(2011年)標(biāo)準(zhǔn)^［4］，根據(jù)血25(OH) D 水平分為維生素D 缺乏(＜50nmol /L) ,、不足( ≥50nmol /L 且＜ 75nmol /L) 和充足( ≥75nmol /L) ,。將665 例新發(fā)Graves 甲亢患者根據(jù)血25(OH) D 水平分為維生素D 缺乏組(316例) 、不足組(206例) 和充足組(143例) ,。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)用SPSS 20.0 及MedCale 統(tǒng)計(jì)軟件分析,。計(jì)量資料呈正態(tài)分布的用 `x±s 表示，呈非正態(tài)分布的用M(P25～P75) 表示,，組間比較,，呈正態(tài)分布的資料用t 檢驗(yàn)，呈非正態(tài)分布的資料用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn),。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示,，組間比較用x²檢驗(yàn)。兩變量呈正態(tài)分布的資料用線性相關(guān)分析,，兩變量呈非正態(tài)分布的資料用秩相關(guān)分析。用Logistic 回歸分析對(duì)影響因素進(jìn)行分析,。用ＲOC 曲線確定TＲAb界值,。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

02

結(jié)果

1 新發(fā)Graves甲亢患者維生素D 缺乏,、不足,、充足構(gòu)成比

患者維生素D缺乏、不足、充足率分別為47.52%,、30.98%,、21.50%。

2 三組基本情況比較

三組比較,，新發(fā)Graves 甲亢患者甲狀腺質(zhì)量,、TＲAb、PTH,、CT 和25 (OH) D 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0.05 ) ,，其中缺乏組患者甲狀腺質(zhì)量更大，TＲAb,、PTH 水平更高,，CT、25(OH) D 水平更低; 而病程,、年齡,、FT3、FT4,、TSH,、TGAb、TPOAb,、鈣,、磷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果見表1,。

3 相關(guān)性分析

新發(fā)Graves甲亢患者25(OH) D 分別與TＲAb 進(jìn)行秩相關(guān)及與甲狀腺質(zhì)量,、PTH、CT 進(jìn)行線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),，25(OH) D 分別與TＲAb,、甲狀腺質(zhì)量、PTH 負(fù)相關(guān),，與CT 正相關(guān)( P＜0.05) ,，其中與TＲAb (rs =－0.414，P＜0.001) 呈中度負(fù)相關(guān),。結(jié)果見表2,。

4 單因素及多因素logistic 回歸分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，新發(fā)Graves甲亢患者TＲAb,、甲狀腺質(zhì)量,、PTH 和CT 與25(OH) D 水平有關(guān)(P＜0.05) ; 用TＲAb、甲狀腺質(zhì)量,、PTH 和CT 為自變量,，維生素D 缺乏與否為應(yīng)變量,，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，TＲAb 的OＲ 值為1.124 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001) ,。結(jié)果見表3,。

5 ＲOC 曲線分析

新發(fā)Graves甲亢維生素D 缺乏者與非缺乏者的TＲAb 值ＲOC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，曲線下面積(AUC) 為0． 75,，TＲAb 界值為＞12.99 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.001) ,。結(jié)果見圖1及表4。

03

討論

一般認(rèn)為維生素D 的主要作用是調(diào)節(jié)鈣磷平衡,，維生素D 缺乏可增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn),。但最新研究表明^［5］，維生素D 對(duì)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)有重要作用,，其通過(guò)抑制Th1 細(xì)胞增殖,、分化和分泌細(xì)胞因子、促進(jìn)分泌抗炎細(xì)胞因子,、抑制活性B 細(xì)胞的增殖,、抑制免疫球蛋白分泌及產(chǎn)生記憶B 細(xì)胞和誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡等多種途徑介導(dǎo)免疫系統(tǒng)從促進(jìn)炎癥到

免疫耐受轉(zhuǎn)變，從而抑制適應(yīng)性免疫,、促進(jìn)免疫耐受,，這似乎對(duì)許多自身免疫性疾病有益。Graves 甲亢是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病,，其主要免疫特征是抑制性T 淋巴細(xì)胞功能缺陷,，輔助性T 淋巴細(xì)胞功能相對(duì)增強(qiáng)，而輔助性T 淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生與促甲狀腺激素受體( TSHＲ)結(jié)合的抗體TＲAb^［6-8］,，后者不僅可促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞生長(zhǎng)及合成過(guò)多的甲狀腺激素,，導(dǎo)致甲狀腺長(zhǎng)大及甲狀腺激素水平增高，還與甲狀腺相關(guān)性眼病,、脛前黏液性水腫相關(guān),。

本研究發(fā)現(xiàn)，665 例新發(fā)Graves 甲亢患者中維生素D 缺乏,、不足,、充足率分別為47.52%、30.98%,、21.50%,，維生素D 缺乏或不足的發(fā)生率明顯高于充足率。三組比較發(fā)現(xiàn),，新發(fā)Graves 甲亢患者甲狀腺質(zhì)量,、TＲAb 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ，而FT3,、FT4,、TSH、TGAb,、TPOAb 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ,，意味著造成三組新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平的明顯差異與FT3、FT4,、TSH,、TGAb及TPOAb 可能關(guān)系不大，而可能與TＲAb 及甲狀腺質(zhì)量有關(guān),。單因素分析發(fā)現(xiàn)新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平與TＲAb 及甲狀腺質(zhì)量有關(guān),，但多因素分析發(fā)現(xiàn)患者血清25( OH) D 水平僅與TＲAb有關(guān)聯(lián)(OＲ= 1.124，OＲ95%C.Ⅰ.1.086 ～ 1.153,，P＜0.001) ,，相關(guān)性分析證實(shí)，患者血清25(OH) D 水平分別與TＲAb(r=－0.414,，P＜0.001) 呈中等度負(fù)相關(guān),，與甲狀腺質(zhì)量(r=－0.094，p= 0.015) 僅呈弱負(fù)相關(guān),。由于TＲAb 具有促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞生長(zhǎng)的作用,，故一定程度上可反映Graves 甲亢患者TＲAb水平與甲狀腺質(zhì)量可能正相關(guān)，因此可解釋本研究中新發(fā)Graves 甲亢患者血清25 (OH) D 水平既與TＲAb 負(fù)相關(guān),，也與甲狀腺質(zhì)量負(fù)相關(guān),，只是與TＲAb的負(fù)相關(guān)程度更強(qiáng)。為了進(jìn)一步研究新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平與TＲAb 之間的關(guān)系,，以維生素D 缺乏者與非缺乏者TＲAb 值進(jìn)行ＲOC 曲線分析,，發(fā)現(xiàn)其曲線下面積( AUC) 為0． 750，有較好的準(zhǔn)確性,，TＲAb 界值為＞12.99且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001) ,，提示當(dāng)患者的TＲAb 測(cè)定值＞12.99IU/L時(shí)，其維生素D 缺乏的可能性增加,。另外,，由于TＲAb 是Graves 甲亢的病因性抗體，其高低一定程度上反映了Graves 甲亢的免疫活躍程度,，是Graves 甲亢的主導(dǎo)性抗體,，當(dāng)Graves 甲亢患者體內(nèi)TＲAb 陽(yáng)性時(shí)，TPOAb 及TGAb 就可能作為非主導(dǎo)性抗體起次要作用,，甲狀腺功能水平可能作為繼發(fā)因素,，故本研究未發(fā)現(xiàn)新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平與FT3、FT4,、TSH,、TPOAb 及TGAb 有顯著相關(guān)就不難理解了,。Zhang^［9］等研究中納入了70例GD 患者和70 例正常對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗TSHＲ 抗體陽(yáng)性GD 患者的血清25(OH) D 水平低于健康對(duì)照或抗TSHＲ 抗體陰性患者,，并且與抗TSHＲ 抗體水平呈負(fù)相關(guān),，而與TGAb、TPOAb,、FT3,、FT4及TSH 水平無(wú)關(guān)，與我們的結(jié)果一致,。苗巍^［10］等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GD 患者的血清25(OH) D 水平與血清TSH,、FT3和FT4水平無(wú)顯著相關(guān)，與TGAb,、TPOAb 水平無(wú)顯著相關(guān),，但與血清TＲAb 滴度呈負(fù)相關(guān)(r=－0.251，P=0.036) ,，亦與我們的結(jié)果一致,。Yasuda T 等^［11］于2012 年收集26 例新發(fā)女性GD 患者，采用雙位點(diǎn)免疫酶分析法測(cè)定TＲAb 和競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合分析法測(cè)定25(OH) D 水平,，發(fā)現(xiàn)新發(fā)女性GD 甲亢患者維生素D 水平與甲狀腺質(zhì)量中等負(fù)相關(guān)(r=－0.45,，P＜0.05) ，但與TＲAb 和甲功水平無(wú)關(guān),，推測(cè)這與該研究中采用雙位點(diǎn)免疫酶分析法測(cè)定TＲAb,，其敏感性和特異性較低，可能不能真實(shí)反映TＲAb 水平所致,。

本研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)Graves 甲亢患者血清25( OH) D水平與TＲAb 呈負(fù)相關(guān),，其原因目前尚不清楚，可能的原因?yàn)? 一方面,，有文獻(xiàn)報(bào)道^［12］,，Graves 甲亢患者血清25( OH) D 水平較正常人群更低，低水平25(OH) D 可影響Th1 向Th2 轉(zhuǎn)化,，上調(diào)體液免疫,，促進(jìn)B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的功能，進(jìn)而產(chǎn)生大量的抗體,，刺激TＲAb 的生成,，使Graves 甲亢患者血清TＲAb 水平升高，這可能加重Graves 甲亢患者病情; 但另一方面,，有研究報(bào)道,，Graves 甲亢患者高水平TＲAb 可能通過(guò)自身免疫反應(yīng)引起肝損害^［13-14］，而Graves 甲亢患者血清25(OH) D水平降低可能與其肝功能異常有^［15］。

一般認(rèn)為,，維生素D,、PTH、CT,、甲狀腺激素及雌激素等因素共同參與機(jī)體鈣,、磷代謝。本研究發(fā)現(xiàn)三組新發(fā)Graves 甲亢患者比較,，鈣、磷水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ,，PTH 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001) ,，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)患者25(OH) D 水平與PTH(r=－0.175，P＜0.001) 呈負(fù)相關(guān),，提示低水平25(OH) D 可負(fù)反饋刺激PTH 的合成及分泌,。然而，由于未經(jīng)治療的新發(fā)Graves 甲亢患者高水平甲狀腺激素可加速骨代謝,，增加骨鈣向循環(huán)鈣轉(zhuǎn)移,，造成血鈣濃度升高，在眾多對(duì)患者血鈣濃度的調(diào)節(jié)因素中,，其中高水平甲狀腺激素此時(shí)可能起主導(dǎo)作用,，而維生素D 對(duì)血鈣濃度的調(diào)節(jié)可能只起次要作用，因此本研究中三組不同血清25(OH) D 水平的血鈣,、血磷水平未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異,。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn),，新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平與TＲAb 及甲狀腺質(zhì)量負(fù)相關(guān),，其中與TＲAb 呈中等度負(fù)相關(guān)，提示維生素D 水平與新發(fā)Graves 甲亢之間可能存在關(guān)聯(lián),，而且這種關(guān)聯(lián)可能與Graves 甲亢的免疫活躍程度有關(guān),。由于本研究為橫斷面研究，故尚不能明確新發(fā)Graves 甲亢患者血清25(OH) D 水平與TＲAb 之間有因果關(guān)系,，到底是維生素D 減少是新發(fā)Graves 甲亢患者TＲAb 增高的影響因素,，還是高水平TＲAb 是患者維生素D 水平降低的影響因素，或者是兼而有之,，這需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證明,。本研究也許能為臨床上Graves 甲亢的防治提供一定的思路。

06

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