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壹生大學(xué)

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抗醛固酮治療有望成為改善全球血壓控制的重要途徑！劉靖教授解讀lorundrostat降壓研究 | ACC.25

2025-04-01作者：論壇報(bào)木易資訊
原創(chuàng)

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第74屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年度科學(xué)會(huì)議于當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月29日—3月31日在美國(guó)芝加哥召開(kāi),。在3月29日的最新突破性臨床試驗(yàn)（LBCT Ⅲ）專(zhuān)場(chǎng),，來(lái)自克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的Luke J. Laffin教授公布了關(guān)于lorundrostat治療高血壓的療效和安全性試驗(yàn)（ADVANCE-HTN試驗(yàn)），研究結(jié)果即將發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）,。


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01



研究背景


醛固酮生成是導(dǎo)致高血壓控制不佳和難治性高血壓（resistant hypertension）的主要原因,。醛固酮合成酶抑制劑（ASI）是一類(lèi)新型的抗高血壓藥物，除有效降低血壓外,，沒(méi)有與諸如螺內(nèi)酯之類(lèi)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)的許多不良反應(yīng),。一項(xiàng)劑量探索研究的初步數(shù)據(jù)表明，lorundrostat（一種ASI）可有效地降低血壓（BP）,。


ADVANCE-HTN試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照,、平行組,、多中心2b期研究，旨在評(píng)估lorundrostat在使用標(biāo)準(zhǔn)化用藥方案但血壓仍未控制高血壓患者中的療效和安全性,。


02



研究方法

該試驗(yàn)在美國(guó)的103家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行,。受試者平均年齡為60歲，40%為女性,，53%為黑人,。


納入條件：服用2~5種降壓藥；診室收縮壓為140~180 mmHg或舒張壓為90~110 mmHg,；Na+ ≥ 135 mmol/L,；K+≤ 5.0 mmol/L；eGFR ≥ 45 ml/(min·1.73 m2),。


  • 入組時(shí)服用2種降壓藥的受試者改為每日1次標(biāo)準(zhǔn)化降壓藥方案,，如吲達(dá)帕胺2.5 mg（或25mg氫氯噻嗪）和奧美沙坦酯40 mg,。

  • 入組時(shí)服用3~5種降壓藥的受試者在此基礎(chǔ)上還要服用每日一次氨氯地平10 mg。


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經(jīng)過(guò)3周標(biāo)準(zhǔn)化降壓藥方案的導(dǎo)入期后,，受試者接受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，如果血壓仍未得到控制（定義為≥130/80 mmHg）,，則隨機(jī)分組,。受試者以1:1:1的方式隨機(jī)至接受安慰劑、每日1次50 mg lorundrostat,，或在4周時(shí)若血壓仍未得到控制則有可能將lorundrostat劑量增加至每日100 mg,。


主要終點(diǎn)是與安慰劑相比，干預(yù)組24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓（SBP）的變化,。次要終點(diǎn)包括診室血壓的變化,、家庭血壓的變化，以及達(dá)到血壓控制的受試者比例,。


03



研究結(jié)果


最終有285人進(jìn)行隨機(jī)分組,。安慰劑組、lorundrostat 50 mg組和lorundrostat劑量增加組各有94人納入最終分析,。



主要終點(diǎn)

安慰劑組,、lorundrostat 50 mg組和lorundrostat劑量增加組的第12周時(shí)24h平均SBP隨機(jī)分配前均有所降低，分別降低了7.4 mmHg,、15.4 mmHg和13.9 mmHg,；lorundrostat 50 mg組和lorundrostat劑量增加組的第12周時(shí)24h SBP較安慰劑組顯著降低（P=0.001；P=0.006）,。


圖片2.png


次要終點(diǎn)

① 安慰劑組,、lorundrostat 50 mg組在第4周時(shí)24h平均SBP降低了6.2 mmHg和11.5 mmHg，lorundrostat 50 mg組降幅更顯著（P＜0.001）,。


② 安慰劑組,、lorundrostat 50 mg組在第4周時(shí)24h平均SBP＜125 mmHg患者比例分別為18%和41%[比值比(OR)：3.3，P＜0.001],。


③在隨機(jī)分配前使用2種降壓藥患者中,，lorundrostat干預(yù)組（包括50 mg組和劑量增加組）在第4周時(shí)24h平均SBP較安慰劑組明顯下降（P=0.001）。


Lorundrostat的副作用與其他同類(lèi)藥物相似,，包括血鉀升高和腎小球?yàn)V過(guò)率下降,。研究表明，lorundrostat總體上耐受性良好,。


04



研究結(jié)論


Lorundrostat有效地降低了標(biāo)準(zhǔn)治療但仍未受控制和頑固性高血壓患者的24h血壓,。lorundrostat劑量從50mg增加100 mg的療效與50 mg相比，優(yōu)勢(shì)并不明顯,，反而產(chǎn)生了更多的不良事件,。








專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)




劉靖 教授
北京大學(xué)人民醫(yī)院

高血壓控制率低下及由此導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加是全球面臨的重大臨床挑戰(zhàn),。新藥的開(kāi)發(fā)為改善血壓控制帶來(lái)了希望，其中醛固酮是近年來(lái)降壓藥物研發(fā)關(guān)注的一個(gè)重要靶點(diǎn),。

醛固酮導(dǎo)致水鈉潴留,、細(xì)胞間質(zhì)纖維化是血壓升高及高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理機(jī)制,。既往以螺內(nèi)酯為代表的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）雖可有效拮抗醛固酮受體,、抑制醛固酮的上述有害病理生理過(guò)程，但在臨床應(yīng)用中,，因其對(duì)性激素的影響,，患者往往難以耐受。

近年來(lái)針對(duì)醛固酮合成酶抑制劑（ASI）的研發(fā)進(jìn)入快車(chē)道,，ASI通過(guò)高選擇性抑制醛固酮合成酶,，大幅度降低醛固酮水平，而對(duì)皮質(zhì)醇,、性激素?zé)o明顯影響,，顯著增加了應(yīng)用的耐受性。自2022年以來(lái),，已經(jīng)先后有baxdrostat,、lorundrostat兩款新藥進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在難治性高血壓,、未控制的高血壓患者中實(shí)現(xiàn)了血壓的進(jìn)一步下降,，在該領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的治療前景。


本次ACC會(huì)議上最新揭曉的ADVANCE-HTN試驗(yàn)為lorundrostat在未控制高血壓患者中開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn),。研究結(jié)果顯示lorundrostat 50 mg在服用兩藥及以上的未控制以及難治性高血壓受試者中,，相對(duì)于安慰劑帶來(lái)額外近8 mmHg的24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓的下降，診室血壓也有大幅度降低,。除低血壓,、低鈉血癥及高鉀血癥（>6.0 mmol/L）略有增加外，總體耐受性良好,。而100 mg高劑量組則未見(jiàn)血壓進(jìn)一步降低,，且不良反應(yīng)進(jìn)一步增加。


ADVANCE-HTN試驗(yàn)結(jié)果即將發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Eng J Med）上,，具有重要臨床意義,。



首先，該研究雖在美國(guó)多個(gè)中心開(kāi)展,，但納入不同種族的受試者,，具有一定的人種多樣性和代表性，為全球未控制高血壓、難治性高血壓患者帶來(lái)了希望,。未來(lái)需在更廣泛人群中驗(yàn)證其有效性及安全性,，并在高心血管風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索其對(duì)于心血管結(jié)局的作用,。



其次,，該研究納入近半數(shù)的黑人受試者，有色人種包括亞裔人群普遍存在高鹽敏感性,，抑制醛固酮的治療,，無(wú)論是MRA還是ASI，理論上更有利于控制血壓,。本研究結(jié)果證明lorundrostat在有色人種中良好的降壓效果,，為亞洲人群改善血壓控制帶來(lái)了新啟示,，抗醛固酮的治療有望成為改善亞洲血壓控制的重要手段,。


小循翻譯整理



200 評(píng)論

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