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輔助免疫治療的最佳時(shí)長是臨床討論的熱點(diǎn)話題,，目前關(guān)鍵Ⅲ期研究中輔助免疫治療多為1年。2025 ELCC的爭議話題討論板塊針對可手術(shù)Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者單純輔助模式或三明治模式中輔助免疫治療時(shí)間為“盡可能長”還是“有限時(shí)間”進(jìn)行了辯論并投票¹,，部分學(xué)者認(rèn)為“輔助免疫治療時(shí)長僅1年不夠,，需要盡可能長”，主要基于術(shù)后2年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高,，三明治免疫治療中輔助治療階段具有一致獲益,，免疫長期治療的安全性可控,，且基線高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者和術(shù)后或輔助化療后ctDNA持續(xù)陽性的患者可能需要更長時(shí)間的輔助治療,。而認(rèn)為“輔助免疫治療時(shí)長是有限的”則主要基于：目前尚無直接證據(jù)可以確定輔助免疫治療的最佳持續(xù)時(shí)間，在沒有前瞻性數(shù)據(jù)之前,，醫(yī)生可選擇最方便,、毒性最小和最經(jīng)濟(jì)的治療方案,。第二輪投票結(jié)果顯示：對于Ⅱ期患者，74%的醫(yī)生認(rèn)為純輔助免疫模式中1年輔助治療足矣,，而對于Ⅲ期患者,，53%的醫(yī)生認(rèn)為三明治模式中1年輔助免疫治療足矣。

圖1.Ⅱ期和Ⅲ期患者1年輔助免疫治療時(shí)長是否足夠的第一次和第二次投票結(jié)果

關(guān)于新輔助免疫治療是否會(huì)增加手術(shù)復(fù)雜度,，2025 ELCC 中Aigner Clemens 教授²認(rèn)為新輔助免疫治療是安全可行的,，長期療效優(yōu)異，但新輔助治療后手術(shù)比單純手術(shù)更具挑戰(zhàn)性,，可能出現(xiàn)胸膜/縱隔組織瘢痕和纖維化以及淋巴結(jié)腫大等,，同時(shí)需要注意免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）管理，對于邊緣可切除患者,，可先行新輔助免疫治療再重新評估可切除性,。此外，納入15項(xiàng)研究的薈萃分析（meta分析）顯示,，新輔助免疫化療治療安全可行,，手術(shù)切除率較高（98.96%），不同研究至手術(shù)時(shí)間,、手術(shù)時(shí)長和出血量結(jié)果一致性較高,，但在微創(chuàng)手術(shù)率和開胸手術(shù)轉(zhuǎn)化率方面異質(zhì)性較高³。對于手術(shù)復(fù)雜性的生物標(biāo)志物（biomarker）探索也有新發(fā)現(xiàn),，回顧性研究顯示,，基于淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)應(yīng)答和程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達(dá)水平生成的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評分⁴可預(yù)測新輔助化療免疫治療后肺切除手術(shù)的復(fù)雜度,。

圖2. 新輔助免疫聯(lián)合化療的手術(shù)切除率較高,，但不同研究的開胸手術(shù)轉(zhuǎn)化率存在異質(zhì)性

無論從審評或研究設(shè)計(jì)角度，總生存期（OS）是最能代表NSCLC患者真實(shí)獲益的金標(biāo)準(zhǔn),，也是最可靠的臨床研究終點(diǎn),；病理完全緩解（pCR）是目前討論比較多的替代終點(diǎn)，回顧性隊(duì)列研究顯示,，新輔助免疫治療后達(dá)到pCR的患者仍有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)⁵,，pCR≠治愈，患者仍需要嚴(yán)格監(jiān)測,。此外,，有meta分析顯示⁶，在結(jié)局水平,，達(dá)到pCR和主要病理緩解（MPR）患者的無事件生存期（EFS）/OS更好,，但在試驗(yàn)水平，pCR/MPR與生存終點(diǎn)的相關(guān)仍不充分,，不足以支持兩者作為早期NSCLC免疫治療的完全替代終點(diǎn)常規(guī)應(yīng)用,。隨著新型治療手段的不斷涌現(xiàn),，患者更加追求“有質(zhì)量”地活著，生活質(zhì)量相關(guān)結(jié)局指標(biāo)越來越受到重視,，至生活質(zhì)量明確惡化時(shí)間（TTD）是否會(huì)成為新的關(guān)鍵終點(diǎn)？⁷ 肺癌患者的社會(huì)和情感方面存在未被滿足的需求,，健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評估有重要意義,，但其在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）研究中作為次要終點(diǎn)評估的比例僅52%；TTD在一些肺癌研究中已作為次要或探索性終點(diǎn)應(yīng)用,，可根據(jù)研究問題和預(yù)期效果進(jìn)行量身定制,，是有前景的終點(diǎn)，但同時(shí)仍需要對患者報(bào)告結(jié)局（PROs）的解釋進(jìn)一步進(jìn)行教育或支持,。除OS以外,，pCR/MPR/EFS等療效終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化評估也是亟待解決的問題，DATECAN倡議⁸是針對早期NSCLC 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的關(guān)鍵療效終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化定義提出的第一個(gè)國際性,、多步驟共識(shí)過程,，該倡議將有利于保證不同研究的同質(zhì)性，提高研究設(shè)計(jì)和報(bào)告的質(zhì)量,。

圖3.試驗(yàn)水平,，pCR/MPR與EFS或OS相關(guān)性仍不足

何為圍術(shù)期免疫治療的最佳模式目前仍不明確。2025 ELCC公布的一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究發(fā)現(xiàn)⁹,，與新輔助免疫治療相比,，圍術(shù)期免疫三明治模式可顯著提高可切除ⅠB-ⅢB NSCLC患者的生存預(yù)后，非pCR患者可能從三明治模式中獲益更多,。對5項(xiàng)圍術(shù)期免疫治療研究的個(gè)體患者數(shù)據(jù)（IPD）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)¹⁰,，基于新輔助治療后病理緩解狀態(tài)的治療具有一定的價(jià)值，為適應(yīng)性輔助治療策略提供參考,，輔助ICI治療在pCR患者中可能是非必須的,，對于未達(dá)到MPR的患者則可能需要免疫“加法”策略。治療依從性方面,，納入30項(xiàng)前瞻性RCT研究的meta分析¹¹發(fā)現(xiàn),，圍術(shù)期三明治模式中不同治療階段的依從性與對應(yīng)單純新輔助或輔助治療的依從性相似。

圖4. 圍術(shù)期免疫三明治模式(PT) vs新輔助免疫治療模式(NT)可顯著提高可切除ⅠB-ⅢB NSCLC患者的生存預(yù)后

目前圍術(shù)期免疫治療有三種治療模式,，結(jié)合本次ELCC公布的數(shù)據(jù)及您的臨床經(jīng)驗(yàn),，您如何看待這三種治療模式?

馬海濤教授

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

對于外科醫(yī)生來講，我們一般會(huì)根據(jù)患者的具體情況,，從以下角度權(quán)衡治療模式的選擇,。