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評(píng)論
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壹生身份認(rèn)證協(xié)議書
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膽道惡性腫瘤起病隱匿,，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期。近年來,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等精準(zhǔn)治療藥物在晚期膽道惡性腫瘤的治療中取得較大進(jìn)展,，極大豐富了臨床治療選擇。阿得貝利單抗作為由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1抑制劑,，具有獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì),，在腫瘤治療中具有高效低毒的特點(diǎn)。近期,，阿得貝利單抗聯(lián)合化療或靶向治療在晚期肝膽腫瘤患者中的治療價(jià)值在真實(shí)世界得到探索,。
本期將為大家分享由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院龔遠(yuǎn)鋒副主任醫(yī)師帶來的一例肝內(nèi)膽管癌的病例分享，并特邀廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院唐云強(qiáng)教授圍繞該病例進(jìn)行精彩點(diǎn)評(píng),，希望通過分享和討論能夠啟發(fā)臨床醫(yī)生思考,。
病例分享醫(yī)生：
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
龔遠(yuǎn)鋒 副主任醫(yī)師
病例點(diǎn)評(píng)專家：
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
唐云強(qiáng) 教授
龔遠(yuǎn)鋒 副主任醫(yī)師
副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士
兼任廣東省肝臟病學(xué)會(huì)微創(chuàng)治療專委會(huì)委員
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)肝癌專委會(huì)青年委員會(huì)委員
參與國(guó)家級(jí)課題3項(xiàng),，主持省,、市級(jí)課題3項(xiàng)，以第一作者在國(guó)外SCI收錄雜志發(fā)表論文8篇,，擅長(zhǎng)肝膽胰腫瘤以外科為主的綜合治療
基本情況
病例資料
患者女性,，50歲。
首診時(shí)間：2023年2月18日,。
主訴：右上腹痛6月余,。
現(xiàn)病史：患者于2023年2月無明顯誘因感右上腹隱痛，伴右肩部放射痛,，無寒戰(zhàn),、高熱，無惡心,、嘔吐,，無黃染，無胸悶,、氣促等，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,，查CA19-9 327 U/ml,。CT示：肝右葉巨大不規(guī)則腫塊,，大小約110*72mm，邊緣模糊,，增強(qiáng)掃描見邊緣強(qiáng)化,，明顯下腔靜脈受壓，考慮肝膽管細(xì)胞癌,，可疑門脈癌栓,，并肝內(nèi)多發(fā)子灶，肝門區(qū),、腹膜后,、腹盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腹膜,、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移,。脾大。為求進(jìn)一步診治入院,。
既往史：無肝炎病史,。無膽石癥病史。無高血壓,、糖尿病史,，否認(rèn)結(jié)核、傳染病史,，否認(rèn)外傷史,，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物,、藥物過敏史,，預(yù)防接種史不詳。
個(gè)人史,、家族史,、月經(jīng)史、婚育史：無特殊,。
輔助檢查
入院檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞,、降鈣素原高，CA19-9升高,，梗阻性黃疸,，低白蛋白水平。
CT（2023-02-21）：肝臟多發(fā)結(jié)節(jié),、腫塊,，輕度環(huán)形強(qiáng)成，考慮原發(fā)性肝癌（膽管細(xì)胞癌,？）,，伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，可疑累及門靜脈，全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,，累及臍部，右下胸膜轉(zhuǎn)移可能,。食管胃底靜脈曲張,、脾大。
圖. CT
PET-CT（2023-02-21）：
圖. PET-CT
胃鏡（2023-02-28）：食管下段靜脈曲張（輕度）,、胃竇潰瘍,，不排除出血可能。
超聲引導(dǎo)下肝組織穿刺活檢（2023-02-21）：（肝穿刺）送檢肝組織可見異型腺體浸潤(rùn),，結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果,，符合腺癌，首先考慮肝內(nèi)膽管癌,。免疫組化：ARG-1（-）,、Hepatocyte（-）、Glypican-3（-）,、CD34（血管+）,、CK（+）、CK19（+）,、CK18（+）,、Ki-67（約20%）。
FGFR2檢測(cè)（2023-02-21）：本次FISH結(jié)果示FGFR2基因斷裂狀態(tài)陰性,。
圖. FGFR2檢測(cè)
診斷
1. 原發(fā)性肝癌（膽管細(xì)胞型）,，門脈分支癌栓？（PS 1分,、Child-Pugh B9級(jí),，pT4N2M1 Ⅳ期）
2. 腹膜轉(zhuǎn)移
3. 肝門區(qū)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
4. 梗阻性黃疸
治療經(jīng)過1
1. 化療+靶向治療+免疫治療：2023-03-02（第1程）,、2023-03-27（第2程）、2023-05-24（第3程）,、2023-07-02（第4程）給予患者阿得貝利單抗1200mg +奧沙利鉑100mg+替吉奧80mg+侖伐替尼8mg治療,。因血小板下降（Ⅳ度骨髓抑制），2023-09-02（第5程）,、2023-09-25（第6程）,、2023-11-02（第7程）（因血小板下降中斷）、2023-12-23（第8程）,、2024-01-16 （第9程）予阿得貝利單抗1200mg +替吉奧80mg+侖伐替尼8mg治療,。2024-02-27（第10程）、2024-04-09（第11程）,，因奧沙利鉑（過敏,？輸液反應(yīng)？）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.4mg d1/d8+順鉑30mg d1/d8+侖伐替尼8mg治療,。2024-05-17（第12程）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.4mg d1+順鉑30mg d1+侖伐替尼8mg治療,。在給予12周期阿得貝利單抗聯(lián)合治療后，因血小板下降,，中斷后續(xù)化療,，后續(xù)予阿得貝利單抗1200mg+侖伐替尼8mg維持治療。
2.肝動(dòng)脈灌注化療：2023-04-26行c-TACE（此時(shí)TBil 45.9umol/L）,，留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管,，術(shù)后返回病房予奧沙利鉑100mg+亞葉酸鈉0.6g+氟尿嘧啶（0.5g+2g）（23小時(shí)）方案持續(xù)肝動(dòng)脈灌注化療（第1程）。
圖. 肝動(dòng)脈灌注化療
2023-08-03行c-TACE,，留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管,，術(shù)后返回病房予奧沙利鉑100mg+雷替曲塞3mg方案持續(xù)肝動(dòng)脈灌注化療（第2程）。
圖. 肝動(dòng)脈灌注化療
療效評(píng)價(jià)1
療效評(píng)估為部分緩解（PR）,，后因化療不耐受進(jìn)展,。
實(shí)驗(yàn)室檢查：
CT（2023-04-24）：系統(tǒng)治療第2程后：癌灶較前縮小，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，可疑累及門靜脈,，較前縮小,；多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，較前縮小、減少,；腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,；腹腔少量積液。
圖. CT
實(shí)驗(yàn)室檢查：
CT（2023-08-02）：系統(tǒng)治療第4程后,。
圖. CT
實(shí)驗(yàn)室檢查：
MRI（2024-04-24）：1. 肝膽管細(xì)胞癌綜合治療后復(fù)查,，肝內(nèi)原發(fā)癌灶較前稍縮小,；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，較前縮小。門脈左前支癌栓形成可能,，同前相仿,。膽囊受侵可能。肝內(nèi)膽管擴(kuò)張較前變化不大,。2. 脊柱右旁,、右側(cè)橫膈上、肝門區(qū),、腹膜后區(qū)及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，部分較前稍增大。腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,，大致同前,；腹腔少量積液，較前變化不大,。3. 肝硬化,、脾大、門脈高壓并食管-胃底靜脈,、脾靜脈迂曲擴(kuò)張,。
圖. CT
MRI（2024-09-20）：1. 肝膽管細(xì)胞癌綜合治療后復(fù)查，肝內(nèi)原發(fā)癌灶較前增大；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，較前增多增大,。門脈左前支癌栓形成可能，同前相仿,。膽囊受侵可能,。肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，左葉較前明顯,。2. 脊柱右旁,、右側(cè)橫膈上、肝門區(qū),、腹膜后區(qū)及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前增多增大,。腹膜廣泛轉(zhuǎn)移,，較前進(jìn)展；腹腔少量積液,，較前變化不大,。3. 肝硬化、脾大,、門脈高壓并食管-胃底靜脈,、脾靜脈迂曲擴(kuò)張。
治療經(jīng)過2
1. 手術(shù)治療：因患者多次出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,，血小板減少，需搶救性輸血小板治療,，以及考慮長(zhǎng)期使用rhTPO和TPO-RAs藥物的經(jīng)濟(jì)成本問題,，決定給予患者脾切除+腫瘤切除。2024-09-23患者全麻下行全脾切除術(shù)+膈肌病損切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+小腸系膜病損切除術(shù)+胃空腸吻合術(shù)。術(shù)中所見：肝臟原發(fā)灶與肝門區(qū)淋巴結(jié),、胃竇十二指腸球部融合成團(tuán),，無法切除。
2. 術(shù)后輔助治療：化療+靶向治療+免疫治療：2024-10-13（術(shù)后第1程）予阿得貝利單抗1200mg+吉西他濱1.2mg d1/d8 +順鉑30mg d1/d8+侖伐替尼8mg治療,。
療效評(píng)價(jià)2
術(shù)后病理（2024-09-27）：1.（大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移瘤）符合轉(zhuǎn)移性腺癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果及影像學(xué)檢查考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌,。2.（膈肌轉(zhuǎn)移瘤）考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌,。3.（橫結(jié)腸系膜組織）考慮轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌。4.（全脾）送檢脾臟組織,，未見癌累及,；自檢血管斷端未見癌。免疫組化：ARG-1（-）,、Hepatocyte（-）,、Glypican-3（-）、CK7（部分弱+）,、CK19（部分弱+）,、CK18（+）、Ki-67（約40%+）,。
圖. 病理
NGS檢測(cè)（2024-09-09）：
圖. 檢測(cè)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)室檢查：
后續(xù)治療計(jì)劃：非化療耐藥,，擬維持目前治療方案。肝臟原發(fā)灶+肝門區(qū)淋巴結(jié)可給予放療,。如腫瘤較前進(jìn)展,，可選擇白蛋白紫杉醇、伊立替康脂質(zhì)體,、IDH1抑制劑等作為三線治療方案,。
病例小結(jié)
本例患者是一位50歲女性患者，診斷為肝內(nèi)膽管癌pT4N2M1 Ⅳ期,，疑似伴有門脈分支癌栓,，同時(shí)并發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移、肝門區(qū)/腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。一線治療給予患者阿得貝利單抗聯(lián)合化療、抗血管生成治療12周期后,，繼續(xù)阿得貝利單抗聯(lián)合抗血管生成治療維持治療,。期間給予2周期肝動(dòng)脈灌注化療。一線治療的PFS達(dá)18個(gè)月,?？紤]患者存在血小板減少等原因，二線治療給予患者脾切除+腫瘤切除治療,。腫瘤僅切除膈肌病損+大網(wǎng)膜+小腸系膜病損,，未能切除原發(fā)灶。術(shù)后給予患者阿得貝利單抗聯(lián)合化療,、抗血管生成治療,，患者耐受性良好。目前患者仍維持該方案治療,，生存期突破21個(gè)月,。
病例點(diǎn)評(píng)
唐云強(qiáng) 教授
主任醫(yī)師，教授,，醫(yī)學(xué)博士,，博士生導(dǎo)師
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤外科主任
廣東省肝病學(xué)會(huì)微創(chuàng)診治分會(huì)主任委員
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝癌分會(huì)副主委
廣州市醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽外科分會(huì)副主委
中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌分會(huì)委員
中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)臨床分會(huì)常委
廣東省抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)常委
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)及胰腺外科分會(huì)常委
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽胰外科專業(yè)委員等
《Hepatology》中文版第二屆編委
《嶺南現(xiàn)代臨床外科》第六屆編委
嶺南名醫(yī)
2021年《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》編委
2014年廣州市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，2018年廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)
療效有限,，亟需新藥
肝內(nèi)膽管癌是一種高度異質(zhì)性,、侵襲性強(qiáng)且預(yù)后差的惡性腫瘤，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝癌,。膽管癌的發(fā)病率和死亡率在過去30年逐步上升,。大多數(shù)患者的癥狀不具特異性，導(dǎo)致延遲診斷,。手術(shù)切除是潛在的治愈性治療選擇,。在臨床診療過程中，只有少數(shù)患者能夠及時(shí)接受手術(shù)治療,，多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。過去10余年來，針對(duì)肝內(nèi)多發(fā)膽管癌,、已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)或腹膜轉(zhuǎn)移等難以進(jìn)行手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管癌患者,，治療手段有限，化療是唯一標(biāo)準(zhǔn)方案,。肝內(nèi)膽管癌患者化療多采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案,，但其客觀緩解率僅為20%，中位總生存期為6～8個(gè)月,，5年生存率低于10%,。因此，臨床需要開發(fā)針對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌患者的綜合治療策略,。尤其對(duì)于那些體能狀態(tài)欠佳,、無法耐受化療的患者而言，免疫和靶向治療為其帶來了新的治療機(jī)會(huì)和希望,。
免疫聯(lián)合,，邁向新生
近年來，隨著精準(zhǔn)治療理念的發(fā)展和各種治療手段的進(jìn)步,，膽管癌的免疫治療取得了突破性進(jìn)展,，Ⅲ期KEYNOTE-966,、TOPAZ-1等研究證實(shí)免疫聯(lián)合化療方案治療晚期膽道惡性腫瘤的療效顯著優(yōu)于單純化療，基于此,，多種免疫聯(lián)合化療方案已成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。
該病例中患者初診為Ⅳ期腹膜多發(fā)種植轉(zhuǎn)移、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的巨塊型膽管細(xì)胞性肝癌合并門靜脈系統(tǒng)左,、右支癌栓形成,，腫瘤負(fù)荷大，肝功能差,，Child-Pugh B9級(jí),，ICG R15 29.3%，嚴(yán)重低白蛋白血癥,?；颊邿o法接受手術(shù)治療，結(jié)合CSCO指南推薦及免疫治療藥物的可及性,，最終為患者選擇了阿得貝利單抗聯(lián)合化療和靶向治療的方案,，并在治療期間兩次給予局部TACE-HAIC。結(jié)果顯示,，患者對(duì)該系統(tǒng)治療反應(yīng)極佳,，治療效果達(dá)PR?；颊咴谥委熯^程中曾發(fā)生Ⅰ級(jí)高血壓病,、2級(jí)皮膚過敏、多次Ⅳ度骨髓抑制導(dǎo)致的血小板減少（需搶救性輸血小板治療）,，在調(diào)整化療方案并實(shí)施脾切除和部分腫瘤切除術(shù)后，情況好轉(zhuǎn),?；颊邚陌⒌秘惱麊慰孤?lián)合治療方案中持續(xù)獲益，且已生存21個(gè)月,，提示該方案的治療效果良好,。
結(jié)構(gòu)獨(dú)特，潛力無限
阿得貝利單抗是一種我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑,，將與FcγR結(jié)合能力較弱的IgG4作為抗體類型,，且IgG4抗體經(jīng)過Fc段AA突變改造，無補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）,、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）,、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）等效應(yīng)，抗體功能更加純凈和穩(wěn)定,，療效更強(qiáng)的同時(shí)安全性也更優(yōu),。獨(dú)特的結(jié)合表位,，使阿得貝利單抗結(jié)合角度更居中；解離常數(shù)Kd值更低,，則使其親和力更強(qiáng),。新的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，使得阿得貝利單抗不僅具有良好的抗腫瘤效果,，同時(shí)也具有出色的耐受性和安全性,。
阿得貝利單抗高效低毒的治療特點(diǎn)，為其與化療,、靶向治療,、局部TACE-HAIC等多種治療策略的聯(lián)合提供了前提，也為該病例中患者能持續(xù)從阿得貝利單抗聯(lián)合治療中獲益準(zhǔn)備了充分的條件,。從該真實(shí)世界病例,，我們可以得出，免疫治療聯(lián)合全身化療,，適當(dāng)聯(lián)合TACE/HAIC,，可以作為中晚期膽管細(xì)胞性肝癌患者一線治療選擇。阿得貝利單抗作為我國(guó)自主原研的PD-L1抑制劑,，具有更高的藥物可及性和性價(jià)比,，是更適合中國(guó)患者的治療選擇。
（本文由唐云強(qiáng)教授,、龔遠(yuǎn)鋒副主任醫(yī)師審校）
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