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【精準(zhǔn)為先】抗凝藥物的優(yōu)化選擇策略

抗凝藥物的使用是抗凝治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其選擇需要基于藥物特征,、循證依據(jù),、患者的個(gè)體化情況等進(jìn)行多維平衡。

常用抗血栓藥物種類繁多，根據(jù)作用不同可分成 3 類：1）抗凝藥物：抑制凝血過(guò)程,；2）抗血小板藥物：抑制血小板聚集；3）纖溶藥物：通過(guò)誘導(dǎo)纖維蛋白降解使已經(jīng)形成的血栓溶解,。按照抗凝機(jī)制可分為直接因子抑制劑和間接因子抑制劑,，常用血栓藥物作用機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)特征匯總?cè)缦拢?/span>

不同抗凝藥物在VTE預(yù)防和治療中的劑量推薦有所不同。例如,，同為FXa抑制劑,，艾多沙班預(yù)防劑量為60 mg每日1次口服；治療劑量為30～60 mg每日1次口服,。阿哌沙班預(yù)防劑量為5～10 mg每日2次口服,；治療劑量為2.5～5 mg每日2次口服。利伐沙班預(yù)防劑量為15 mg每日2次口服,；治療劑量為10～20 mg每日1次口服,，并且因其口服吸收快、不需監(jiān)測(cè) INR,、受食物影響小等優(yōu)點(diǎn),，已經(jīng)越來(lái)越多地用于臨床抗凝治療。

在個(gè)體化治療原則指導(dǎo)下,，特殊人群的抗凝藥物選擇尤為關(guān)鍵,。對(duì)于抗凝血酶缺陷患者，普通肝素或低分子量肝素可能效果不佳,，可選擇阿加曲班或利伐沙班等新型口服抗凝藥（NOACs）,；蛋白C和蛋白S缺陷患者應(yīng)避免華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重,、皮膚壞死,；對(duì)于同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)或圍手術(shù)期預(yù)防的患者，阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物更為適宜,；抗磷脂綜合征的患者則更傾向于選擇華法林,；孕婦推薦使用低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉，以確保母嬰安全,。

抗凝治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化使用是確保治療效果的關(guān)鍵,。當(dāng)前常見(jiàn)的三種抗凝治療方案為重疊方案（ LMWH/VKA、UFH/VKA）,、轉(zhuǎn)換方案（LMWH至依度沙班（RE-COVER）,、LMWH 至達(dá)比加群（HOKUSAl））及口服單藥治療（ 阿哌沙班（1周負(fù)荷）（AMPLIFY） 、利伐沙班（3周負(fù)荷劑量）（EINSTEIN））,。需注意的是,，在多種抗凝方案下，應(yīng)對(duì)肝腎功能不佳、高齡,、兒童,、孕婦等特殊患者進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。雖然近年來(lái),，新NOACs因其無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè),、不受食物影響且并發(fā)癥較少的特點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用日益增多,，但需要注意的是,，對(duì)于急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或是血栓事件等特殊情況下,，仍需進(jìn)行相應(yīng)監(jiān)測(cè),。

此外，為了達(dá)到臨床治療的最佳效果并確保用藥的安全有效,，在抗凝治療過(guò)程中需進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估和監(jiān)測(cè),。如華法林作為經(jīng)典的抗凝藥物，廣泛地應(yīng)用于VTE的預(yù)防和治療,，但由于其療效不穩(wěn)定,，在不同個(gè)體間華法林的劑量－效應(yīng)關(guān)系差異很大，并易受遺傳和環(huán)境因素的影響,，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不易穩(wěn)定,。因此，用藥期間應(yīng)規(guī)范監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）,。

【平衡之道】抗凝特殊情況的精準(zhǔn)處理

抗凝治療過(guò)程中出現(xiàn)VET加重或抗凝預(yù)防過(guò)程中VET復(fù)發(fā),，應(yīng)考慮以下因素：評(píng)估VTE是否確實(shí)加重或復(fù)發(fā)；非血栓栓塞（如癌栓,、細(xì)菌等栓子）,；確認(rèn)患者用藥的依從性；發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（正在使用肝素或低分子量肝素）,；用藥種類是否合適（如抗凝血酶缺陷癥使用低分子量肝素效果不佳）,；用藥方案是否合適（如標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班需隨餐口服）；藥物相互作用降低抗凝藥物濃度,；慢性腹瀉導(dǎo)致脫水以及影響口服藥物吸收,；存在附加的易栓癥因素因而高凝狀態(tài)較重此時(shí)可考慮增加用藥劑量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3劑量）或更換抗凝藥物（如直接口服抗凝藥物替換為華法林）^[4]。

抗凝治療是把雙刃劍,對(duì)于所有的抗凝藥物,在使用抗血栓藥物過(guò)程中,，準(zhǔn)確判斷出血的嚴(yán)重程度有助于臨床醫(yī)師制定針對(duì)抗血栓藥物相關(guān)出血的治療方案,。經(jīng)評(píng)估判定抗血栓藥物導(dǎo)致患者處于高出血風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重出血，在患者無(wú)禁忌證的前提下,，可采取逆轉(zhuǎn)治療,。

針對(duì)達(dá)比加群導(dǎo)致的出血,，推薦如下處理流程：1）停用達(dá)比加群；2）評(píng)估最后1次給藥時(shí)間,、劑量及腎功能,，若發(fā)病前距離最后1次給藥超過(guò)了3~5個(gè)半衰期，則不推薦使用逆轉(zhuǎn)藥物,；3）推薦優(yōu)先選擇特異性拮抗劑進(jìn)行逆轉(zhuǎn),，即給予依達(dá)賽珠單抗5 g靜脈注射；如果沒(méi)有特異性拮抗劑,，且服藥時(shí)間在2 h以內(nèi)，可考慮給予活性炭,；4）對(duì)于清除緩慢或清除不完全等特殊情況（如腎功能障礙或腎衰竭）,，可行血液透析。

針對(duì)其他種類的直接凝血酶抑制劑如比伐盧定,、阿加曲班等所致出血,，還可嘗試PCC、活化凝血酶原復(fù)合物（aPCCs）及醋酸去氨加壓素（DDAVP）等進(jìn)行逆轉(zhuǎn),。

對(duì)于直接Ⅹa因子抑制劑過(guò)量導(dǎo)致的出血,，推薦按照以下流程處理：1）應(yīng)首先停止用藥。2）評(píng)估最后1次給藥時(shí)間,、劑量及腎功能,。如果在口服直接Ⅹa因子抑制劑2 h內(nèi)，可考慮口服活性炭,，標(biāo)準(zhǔn)成人初始劑量為50~100 g,，然后每1、2或4小時(shí)使用1次,，每次12.5 g/h,。3）使用四因子PCC 25~50 U/kg靜脈注射，如果四因子PCC不可用或患者對(duì)肝素過(guò)敏和（或）在過(guò)去12個(gè)月有肝素相關(guān)血小板減少癥,，可使用三因子PCC靜脈注射（50 U/kg）,。4）使用rhFⅦa靜脈注射，劑量為20~120 μg/kg,。5）對(duì)阿哌沙班及利伐沙班導(dǎo)致的危及生命的出血,，可使用直接Ⅹa因子特異性抑制劑Andexanet alfa。

【科學(xué)決策】抗凝時(shí)程的合理規(guī)劃

抗凝時(shí)程的規(guī)劃是抗凝治療策略中的重要一環(huán),。一旦確診為VTE,，如果沒(méi)有抗凝禁忌，應(yīng)盡早啟動(dòng)抗凝治療^[5],。關(guān)于抗凝時(shí)長(zhǎng),，多數(shù)指南認(rèn)為抗凝療程至少為3個(gè)月,，3個(gè)月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療。

抗凝時(shí)長(zhǎng)選擇基本原則為：首先根據(jù)血栓危險(xiǎn)因素評(píng)估,，如一過(guò)性危險(xiǎn)因素已解除,，可短期抗凝，如血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在,，則需根據(jù)情況延長(zhǎng)抗凝,，部分患者如腫瘤、癱瘓等情況,，因血栓風(fēng)險(xiǎn)終身存在,，可考慮終身抗凝，部分特發(fā)性血栓,、無(wú)明顯誘因復(fù)發(fā)血栓,、易栓癥等患者，也可考慮終身抗凝,。當(dāng)然抗凝何時(shí)終止要根據(jù)危險(xiǎn)因素是否祛除,、評(píng)估血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、抗凝出血風(fēng)險(xiǎn),、抗凝治療耐受性以及患者自身意愿進(jìn)行多方權(quán)衡后制定抗凝時(shí)程,。

專家簡(jiǎn)歷